Что такое цитокиновый шторм и каковы его особенности?
Цитокиновый шторм – это системная воспалительная реакция, протекающая в крайне тяжёлой форме. Второе название цитокинового шторма — гиперцитокинемия, так как состояние сопровождается чрезмерной активизацией иммунокомпетентных клеток и бесконтрольным продуцированием воспалительных цитокинов.
Цитокины — пептидные молекулы, появление которых говорит о том, что организму грозит опасность. Они выполняют роль стимулятора иммунных реакций для устранения инфекционных патогенов. Основными производителями цитокиов выступают лимфоциты. Когда запускается механизм активной выработки этих пептидов, появляются все признаки воспаления.
Некоторые заболевания провоцируют чрезвычайную активность цитокинов. Их безудержный синтез приводит к нарушению биохимических и физиологических процессов в организме. Бурная защитная кампания разворачивается против собственных клеток. Иммунные тела направляют «убийственную» активность не на патогены, а на внутренние органы. В результате такого хаоса повреждаются здоровые ткани, нарушаются функции всех систем, развиваются тяжёлые осложнения. У больных с цитокиновым штормом повышается риск смерти от дыхательной и сердечной недостаточности, отёка лёгких, дисфункции печени или почек. В ряде случаев наблюдается полиорганная недостаточность, то есть поражение нескольких жизненно важных органов.
Первой принимает на себя удар дыхательная система. Атака цитокинов в этом случае характеризуется, как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Бесконтрольное поступление цитокнов в циркулирующий кровоток вызывает изменение состава крови. В норме у здорового человека к клеткам лёгких (альвеолам) доставляется кровь насыщенная кислородом. При интенсивном воспалительном процессе альвеолярные пузырьки наполняет эксудат с патологическими клетками. Чужеродная по сути жидкость подавляет физиологическую функцию альвеолярной ткани. Клинически это проявляется дыхательной недостаточностью, результатом которой часто становится летальный исход.
Симптомы острого респираторного дистресс-синдрома:
Повышение температуры до критических показателей (выше 38-39°С).
Одышка, затруднённое дыхание.
Боль в поясничном отделе.
Основными данными для постановки диагноза служат лабораторные анализы крови. В сыворотке определяется высокий уровень цитокинов - ФНО-α, ИЛ-6, ИФН-γ.
В состав комплексной терапии входят:
Моноклональные антитела.
Блокаторы интерлейкинов.
Иммуноглобулин.
Первым понятие «цитокиновый шторм» использовал американский онколог Джеймс Феррара в 1993. Он занимался вопросами онкогематологи и изучал механизм отторжения трансплантата костного мозга. В дальнейшем состояние повышенного синтеза цитокинов стали называть гиперцитокинемия, цитокиновая буря.
Повышение уровня цитокинов в крови возникает при тяжёлых патологиях. Она говорит о неблагоприятном прогнозе для больного. Цитокиновый шторм развивается довольно редко. При коронавирусной инфекции смертность от явлений цитокинового шторма составляет около 70%. Причины его развития изучаются по настоящее время.
Если говорить о частоте возникновения цитокинового шторма, то она составляет 75 случаев на 100 тысяч человек. Это является высоким показателем, учитывая тяжесть клинической картины. Смерть больного регистрируется практически в 50% случаев.
Причины цитокинового шторма
Первопричина, которая запускает патологический механизм развития цитокинового шторма до настоящего времени не выявлена. Исследования по этому вопросу показывают, что выбросу цитокинов предшествует активация Toll-подобных рецепторов (TLR) мононуклеарных клеток. Некоторые учёные предполагают, что в основе реакции гиперцитокнемии лежит генетическая предрасположенность — высокая экспрессия рецепторов иммунных клеток.
Рассмотрим ряд патологий, при которых цитокиновый шторм определяется, как потенциально смертельное состояние:
Вирусные инфекции. Согласно статистике цитокиновый шторм сопровождает осложнённое течение птичьего гриппа (штамм H5N1), свиного гриппа (штамм H1N1). Коронавирусная инфекция COVID-19 зачастую сопровождается пневмонией, выраженной дыхательной дисфункцией. На фоне этих тяжёлый осложнений гиперцитокинемия становится самой частой причиной смерти больных.
Сепсис, септический шок. Бактериальные и грибковые инфекции в благоприятных для себя условиях часто переходят в генерализованную форму. Стрептококки, стафилококки, грибы рода кандида провоцируют лимфоциты на чрезмерный выброс цитокинов в кровь.
Онкологические заболевания. Лейкозы, лимфомы и другие злокачественные заболевания кроветворной системы в терминальной стадии сопровождаются явлениями цитокинового шторма.
Трансплантация органов. Цитокиновая буря является основным фактором отторжения пересаженного органа. Запускается иммунная реакция, которую называют «трансплантат против хозяина». Чаще всего гиперцитокинемия наблюдается при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток костного мозга.
Экстракорпоральное оплодотворение. После имплантации эмбрионов в матку может фиксироваться активность Т-лимфоцитов и NK-клеток, которые синтезируют цитокины. Этот процесс становится причиной выкидышей, преждевременных родов.
Другие причины. Вероятность возникновения цитокинового шторма сохраняется при остром панкреатите с явлениями панкреонекроза, печёночной энцефалопатии, а также при тяжёлых формах бронхиальной астмы, не восприимчивой к глюкокортикоидам и бронходиллататорам.
Первые признаки начала цитокинового шторма
Основными симптомами цитокинового шторма являются:
Повышение частоты дыхательных движений более 30-40 в минуту.
Инспираторная одышка, сопровождающаяся затрудненным вдохом и ощущением недостатка воздуха.
Дыхание становится шумным.
В акте дыхания участвуют вспомогательные мышцы груди.
Пациент принимает вынужденное положение — сидит упираясь руками в постель.
Кожа приобретает синюшный оттенок.
Периоды возбуждения чередуются с заторможенностью, потерей сознания.
Со временем присоединяются диспепсические расстройства — тошнота, рвота, диарея. Больной проявляет повышенную тревожность, возбудимость, мечется в постели. Наблюдается учащение сердечного ритма более 90 ударов в минуту, падение артериального давления. Если присутствует респираторная вирусная инфекция появляется устойчивый кашель без выделения мокроты. Его приступы носят изнуряющий характер, пациент страдает из-за нарушения дыхания.
Цитокиновый шторм наблюдается у взрослых больных. У детей это состояние характеризуют, как мультисистемный воспалительный синдром. Специфический признак — выраженный отёк подкожножировой клетчатки шеи, за счёт которого она увеличивается. Отёк мягких тканей вызывается повышением проницаемости стенок сосудов. Маленькие пациенты предъявляют жалобы на ноющую, тупую боль в пояснице. При осмотре определяется сыпь на коже, уменьшение выделяемой мочи. У некоторых детей фиксируются галлюцинации, спутнанность сознания, судорожные приступы, похожие на эпилептические.
Как его выявить? Самая сложная задача — вовремя и правильно диагностировать дистресс-синдром. Лечение на ранних стадиях предотвращает развитие тяжёлых, фатальных последствий. Рентген может не показать специфические изменения в лёгочной ткани в самом начале болезни.
По мнению профессора МГМСУ им. А.И. Евдокимова Андрея Малявина необходимо регулярное измерение сатурации. С помощью пульсоксиметра устанавливается уровень кислорода в крови. Если показатель составляет менее 95%, это говорит о начале выработки цитокинов. Для успешного и быстрого купирования этого состояния пациента необходимо госпитализировать.
[Видео] Лекция на тему «Острый респираторный дистресс-синдром»
Цитокиновый шторм при коронавирусе
Как начинается цитокиновый шторм при ковиде?
При коронавирусе пневмония начинается с местного воспаления в лёгочной ткани. Со временем усиливаются признаки тромбоза мелких сосудов, появляются кровоизлияния.
Больной жалуется на:
Высокую температуру тела.
Чувство тяжести и дискомфорта в грудной клетке.
Сухой кашель. Иногда появляется мокрота прозрачная или гнойная, если присоединилась бактериальная инфекция.
Симптоматика, которая сопровождается тахипноэ (более 22 дыхательных движений в минуту) и сниженной сатурацией (менее 95%), говорит о вирусной или вирусно-бактериальной пневмонии.
Воспаление лёгких может сопровождаться дыхательной недостаточностью. Как правило, специфическая клиника проявляется на 6-8 сутки. Повреждения лёгких, характерные для коронавирусной пневмонии, визуализируются на снимках КТ. В крови определяется нормальный уровень фибриногена, при повышенном D-диммере.
Течение заболевания
Агрессивная иммунная реакция организма провоцирует бесконтрольное воспаление в паренхиме и альвеолярной ткани лёгких, близлежащих отделах бронхиального дерева. Внутренняя оболочка кровеносных сосудов утрачивает свои физиологические свойства, на фоне нарушения процессов свёртывания это грозит образованием тромбов.
Появляются антитела к фосфолипидам клеточных мембран, развивается состояние, схожее на антифосфолипидный синдром. Клиническая картина цитокинового шторма имеет схожие признаки с массированным тромбозом при ДВС-синдроме. Лёгочные сосуды, поражённые множественными тромбами, утрачивают способность обеспечивать воздухообмен, насыщать кровь кислородом.
Респираторный дистресс-синдром развивается в несколько этапов:
Острая фаза — длится 2-5 суток. Купированию симптоматики помогает кислородная поддержка, подключение к аппарату ИВЛ.
Подострая фаза — развивается при осложнении начальной симптоматики. Пациент нуждается в длительной кислородной поддержке.
Хроническая фаза — развитие фиброзирующего альвеолита. В сегментах лёгких формируются рубцы, которые влияют на дыхательную функцию. Фиброз является причиной хронической дыхательной недостаточности — больной испытывает одышку не только при физических нагрузках, но и в покое.
Тяжёлое течение респираторного дистресс-синдрома приводит к тому, что пациент не может полноценно дышать даже на кислородной поддержке или аппарате ИВЛ. Тромбы становятся причиной инфарктов миокарда, селезёнки. Даже при отсутствии бактериальной инфекции сохраняется высокий риск смерти больного.
На какой день начинается?
Сказать наверняка с какого дня коронавирусного воспаления лёгких начнёт развиваться цитокиновый шторм нельзя. Он может вообще не развиться. Всё зависит от индивидуальных особенностей пациента, наличия сопутствующих соматических заболеваний, принимаемых лекарств. Обычно признаки гиперцитокинемии появляются на 8-14 день после появления первых симптомов пневмонии. Пациенты, страдающие бронхиальной астмой и принимающие глюкокортикоиды, менее остальных подвержены развитию цитокинового шторма. Чаще остальных он развивается у молодых мужчин.
[Видео] Дубынин В. А. – цитокиновый шторм и коронавирус:
Лечение цитокинового шторма
Больного в обязательном порядке госпитализируют в отделение реанимации и интенсивной терапии. Если сатурация на низком уровне, пациента подключают к аппарату ИВЛ.
С целью минимизации риска осложнений и летального исхода назначают:
Таргетную терапию — для подавления полиорганных поражений, спровоцированных цитокинами. Эффективность показали моноклональные антитела к ИЛ-6 – Тоцилизумаб, Сарилумаб, ингибиторы янус-киназ (JAK-киназ) – Барицитиниб,
Тофацитиниб. Если улучшение состояния не наблюдается, назначают антагонисты ИЛ-6 и ИЛ-1 – олокизумаб, RPH-104. Например, одним из таких препаратов является Артлегия (рекомендован ВОЗ при цитокиновом шторме, вызванный коронаваирусом), стоимостью в 50000 р.
Глюкокортикостероиды — для подавления иммунной агрессии — Дексаметазон, Метилпреднизолон. Эти гормональные препараты обладают противовоспалительными, противошоковыми, иммунодепрессивными и противоаллергическими свойствами.
Иммуноглобулин — вводят внутривенно для подавления активности цитокинов.
Противовирусная терапия. Показаны ингибиторы нейраминидазы – Осельтамивир, препараты, используемые в лечении ВИЧ, вирусных гепатитов - рекомбинантный интерферон, Лопинавир, Ритонавир.
Антибиотики. Назначение препаратов угнетающих иммунитет может привести к присоединению вторичной бактериальной инфекции. Используют комбинацию из 2-3 антибиотиков разных групп - Амоксициллин, Гентамицин, Левофлоксацин.
Коррекция ДВС-синдрома. Чтобы снизить риск тромбообразования назначают анткоагулянты — Гепарин, Ривароксабан. При склонности к кровотечениям используется Этамзилат, аминокапроновая кислота. В тяжёлых случаях показано переливание плазмы.
Борьба с гипотензией и шоком. Для стабилизации давления используют вазопрессоры — Норадреналин, Допамин, кардиотонизирующие препараты — Добутамин.
Согласно рекомендациям профессора МГМСУ им. Евдокимова Андрея Малявина, следует контролировать уровень сатурации крови с помощью пульсоксиметра. При показателях ниже 95%, необходимо обратиться в больницу для решения вопроса о госпитализации.
Осложнения и прогноз
При коронавирусе примерно 70% летальных случаев связаны с развитием респираторного дистресс-синдрома. Основна причина смерти больных — полиорганная недостаточность, развившаяся на фоне цитокинового шторма.
Цитокиновый шторм является причиной тяжёлых осложнений, усугубляющих состояние больных:
Энцефалопатии.
Печёночной недостаточности.
ДВС-синдрома.
Множественного тромбообразования.
Острой дыхательной недостаточности.
Если при коронавирусной инфекции появляются начальные признаки цитокинового шторма, их ни в коем случае нельзя игнорировать. Больному необходима срочная госпитализация в специализированный стационар для оказания квалифицированной медицинской помощи. От своевременности начала верного лечения зависит выздоровление и дальнейшая жизнь пациента без тяжёлых осложнений.
